Pathologie - Toxicologie
En l’absence de données sur le géraniol, une lecture croisée avec l'acétate de géranyle et l'acétate de géranyle de qualité alimentaire (acétate de géranyle 71 %, acétate de citronellyle 29 %) est proposée pour évaluer la toxicité du géraniol. En effet, leurs structures chimiques sont très proches. Ainsi, les données sur l'acétate de géranyle et l'acétate de géranyle de qualité alimentaire seront également présentées dans cette fiche.
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Toxicocinétique - Métabolisme [5]
Le géraniol est bien absorbé par voie orale, puis métabolisé par oxydation. L’excrétion se fait rapidement et essentiellement par les urines.
Chez l'animal
Absorption
Le géraniol est absorbé par voie orale avec un taux supérieur à 80 %, indépendamment de la dose d’administration.
Distribution
Cent soixante-huit heures après l’administration orale, le géraniol se retrouve essentiellement dans les reins, le foie, les glandes surrénales mais à un taux faible.
Métabolisme
Le géraniol, comme les terpènoides, subit une complexe oxydation alcoolique, omega-oxydation, hydratation, hydrogénation et conjugaison pour former des métabolites polaires oxygénés (acide de Hildebrandt, acide géranique et acide 3-hydroxycitronellique). Alternativement, l’acide carboxylique formé par oxydation de la fonction alcool sera métabolisé en dioxyde de carbone.
L'acétate de géranyle est supposé être rapidement métabolisé en géraniol par l’action d’hydrolases.
Excrétion
Le géraniol est rapidement et principalement éliminé par les urines (54 %). Approximativement 11 % de la dose administrée se retrouve dans l’air expiré et 24 % dans les fèces.
Chez l'Homme
Aucune donnée chez l'Homme n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie.
Toxicité expérimentale [5]Toxicité aiguë
Le géraniol présente une faible toxicité par voies orale et cutanée. Il entraine une irritation sévère, oculaire et cutanée, ainsi qu’une sensibilisation cutanée.
Le géraniol et l'acétate de géranyle ne sont pas nocifs par voie orale.
Les doses létales médianes (DL50) par voie orale obtenues chez le rat pour le géraniol et l'acétate de géranyle sont supérieures à 2000 mg/kg pc ; quelques décès sont observés entre 4 et 18 heures après l’administration de géraniol et entre 4 heures et 3 jours après l’administration d'acétate de géranyle. Une ataxie, une diminution de l’activité motrice, et des comas sont mentionnés chez les rats exposés au géraniol et à l'acétate de géranyle.
La DL50 par voie orale obtenue chez la souris pour l'acétate de géranyle est supérieure à 4000 mg/kg pc en notant que 4 mâles sur 5 et 5 femelles sur 5 meurent après une exposition à 8000 mg/kg. Une inactivité est observée chez les souris immédiatement après avoir été exposées à des doses comprises entre 1000 et 8000 mg/kg pc.
La DL50 par voie cutanée chez le lapin pour le géraniol est supérieure à 5000 mg/kg pc. Aucun décès ni effet lié au traitement n’a été observé.
Aucune étude pour déterminer la concentration létale médiane (CL50) par inhalation n’est disponible.
Irritation
Le géraniol est sévèrement irritant pour la peau chez le lapin et le cobaye. Il est non irritant chez le cochon nain.
L'acétate de géranyle est sévèrement irritant pour la peau chez le lapin, modérément irritant chez le cobaye et non irritant chez le cochon nain.
L’irritation oculaire du géraniol a été testée chez le lapin à différentes concentrations (5 %, 12,5 % et 100 %). A 100 %, une irritation est observée avec une opacité de la cornée, des lésions de l’iris, une rougeur et un épaississement de la conjonctive. L’opacité de la cornée était toujours présente à la fin de la période d’observation, soit 21 jours après le traitement.
Sensibilisation cutanée
Chez l’animal, le géraniol donne des résultats contradictoires quant à ses propriétés sensibilisantes par voie cutanée :
- résultats négatifs pour le test de Draize et le LLNA dans le solvant acétone/huile d’olive ;
- résultats positifs pour le LLNA dans les solvants diéthylphtalate, éthanol et mélange 1:3 et 3:1 d’éthanol et de diéthylphtalate ;
- résultats positifs également dans les tests épicutanés ouverts et de maximisation.
Au vu de l’ensemble des données, le géraniol est considéré comme sensibilisant cutané.
Toxicité subchronique, chronique
Dans les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat et la souris par voie orale, l'acétate de géranyle de qualité alimentaire entraine une mortalité ainsi qu’une diminution du gain de poids corporel. Des effets sur le foie et le rein sont observés.
Aucune étude de toxicité subchronique sur le géraniol n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie.
La toxicité subchronique de l'acétate de géranyle de qualité alimentaire a été évaluée chez le rat par gavage pendant 13 semaines (doses testées : 0, 250, 500, 1000, 2000 et 4000 mg/kg pc/j) et chez la souris par gavage pendant 13 semaines (doses testées : 0, 125, 250, 500, 1000 et 2000 mg/kg pc/j).
Chez le rat, 2 mâles et 1 femelle exposés à 4000 mg/kg pc/j meurent pendant l’étude. A 4000 mg/kg pc/j le poids des mâles est diminué de 19 % et le poids des femelles de 8 % par rapport aux contrôles. Le gain de poids chez les mâles à 4000 mg/kg pc/j est fortement diminué (28 %) et faiblement diminué à 2000 mg/kg pc/j. Aucun autre signe clinique n’est rapporté. Une NOAEL de 1000 mg/kg pc/j est proposée, basée sur la diminution de gain de poids à 2000 mg/kg pc/j.
Chez la souris, 7 mâles et 9 femelles exposés à 2000 mg/kg pc/j meurent. Une lipidose associée à des vacuolisations cytoplasmiques du foie, du rein et du myocarde est observée chez les mâles et les femelles exposées à 2000 mg/kg pc/j. Une NOAEL de 1000 mg/kg pc/j est déterminée.
Aucune étude de toxicité chronique sur le géraniol n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie.
La toxicité chronique de l'acétate de géranyle de qualité alimentaire a été évaluée chez le rat pendant 103 semaines (doses testées : 0, 1000 et 2000 mg/kg pc/j) par gavage et la souris pendant 102 semaines aux doses de 0 et 500 mg/kg pc/j et 91 semaines à la dose de 1000 mg/kg pc/j par gavage.
Chez le rat, une mortalité est observée dans tous les groupes de doses testés, y compris le groupe contrôle. Une diminution du poids est notée à 2000 mg/kg pc/j chez les deux sexes. Une augmentation marginale des cellules squameuses de type papillome de la peau et des adénomes des cellules tubulaires rénales sont observés à 2000 mg/kg pc/j chez les mâles.
Une NOAEL de 1000 mg/kg pc/j est proposée pour cette étude.
Chez la souris, une diminution du taux de survie, liée à la dose est observée à toutes les doses y compris le groupe contrôle, uniquement chez les femelles. Aucun animal exposé à 1000 mg/kg pc/j ne survit, Une lipidose dose dépendante avec vacuolisation cytoplasmique dans le rein et le foie est observée à 1000 mg/kg/j pour les mâles et à partir de 500 mg/kg/j pour les femelles. Une diminution du poids est observée à 1000 mg/kg/j chez les deux sexes. La forte mortalité chez les femelles conduit à considérer les résultats de cette étude avec précaution. Ainsi, aucune NOAEL ne peut être proposée.
Effets génotoxiques
Sur la base des données disponibles, il n’est pas possible de conclure sur le potentiel génotoxique du géraniol et de l'acétate de géranyle.
La génotoxicité du géraniol a été investiguée à l’aide de 3 essais de mutations géniques sur bactéries (S. typhimurium), donnant des résultats négatifs avec et sans activation métabolique.
Un essai d’aberrations chromosomiques sur cellules de mammifères (cellules de fibroblastes de hamster chinois) a été réalisé avec le géraniol et donne des résultats équivoques après observation de polyploïdies (étude issue de la littérature avec des informations disponibles limitées).
Par ailleurs, l'acétate de géranyle donne des résultats négatifs dans un essai UDS (Unscheduled DNA Synthesis ou synthèse non programmée de l'ADN) sur hépatocytes de rats mâles.
Aucune étude in vivo n’est disponible pour le géraniol.
L'acétate de géranyle donne des résultats négatifs dans un essai du micronoyau sur mœlle osseuse après administration par voie intrapéritonéale de doses allant jusqu’à 1800 mg/kg pc.
Effets cancérogènes
Aucune étude de cancérogénèse sur le géraniol n’est disponible. L'acétate de géranyle de qualité alimentaire n’est pas considéré comme cancérogène dans les études réalisées chez le rat et la souris.
L'acétate de géranyle de qualité alimentaire a été administré par gavage à des rats aux doses de 1000 et 2000 mg/kg pc pendant 103 semaines. Chez le rat mâle, une augmentation non statistiquement significative des cellules squameuses de type papillome de la peau et des adénomes des cellules tubulaires rénales sont observées. Ces effets pourraient être liés à l'acétate de géranyle. Cependant, le faible taux de survie chez les rats mâles à la plus forte dose diminue la sensibilité de l’étude.
L'acétate de géranyle de qualité alimentaire a été administré à des souris par gavage à la dose de 500 mg/kg pc pendant 102 semaines et à 1000 mg/kg pc pendant 91 semaines. Aucun excès de cancer n’est rapporté. Cependant cette étude présente de nombreuses limitations, notamment une forte mortalité chez les femelles.
Effets sur la reproduction
Aucune donnée chez l'animal n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie.
Neurotoxicité
Aucune donnée chez l'animal n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie. Cependant, aucun signe de neurotoxicité n’est observé dans les études de toxicité répétée réalisées avec l'acétate de géranyle de qualité alimentaire . De plus, le géraniol n’est pas lié structurellement à des substances connues pour leurs effets neurotoxiques.
Toxicité sur l’Homme [5-7]Le géraniol entraine une irritation cutanée ; d’un potentiel sensibilisant faible, il passe a un sensibilisant plus puissant après métabolisation. Le géraniol extra (mélange de 3,7-diméthylocta-2,6-dién-1-ol et 3,7-diméthylocta-1,6-dién-1-ol) et l'acétate de géranyle ne sont pas considérés comme sensibilisants. Aucune donnée de toxicité chronique, de cancérogenèse et de reprotoxicité chez l’Homme n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie.
Toxicité aiguë
Quelques données sur le potentiel d’irritation et de sensibilisation cutané chez l’Homme sont disponibles dans la littérature.
Le géraniol est connu pour entraîner des réactions d’urticaires non immunologiques [6]. Dans un essai de patch-test sur volontaires, le géraniol à une concentration de 32 % dans l’acétone provoque de sévères irritations cutanées. Dans cet essai, la réversibilité de l’effet n’est pas étudiée.
L'acétate de géranyle à une concentration de 32 % dans l’acétone a également été évalué dans cet essai. Une légère irritation est observée.
Le potentiel sensibilisant cutané du géraniol extra (mélange de 3,7-diméthylocta-2,6-dién-1-ol et 3,7-diméthylocta-1,6-dién-1-ol) et de l'acétate de géranyle a été étudié à l’aide d’un test reprenant le protocole du test de maximisation de Magnusson et Kligman sur 25 volontaires. La peau est exposée à l’aide d’un patch-test contenant du laurylsulphate de sodium (SLS) pendant 24 heures afin de produire une réaction inflammatoire locale et rendre la peau plus perméable à la substance testée. Le géraniol extra (6% de géraniol dans la vaseline) et l'acétate de géranyle (4% de géraniol dans la vaseline) sont appliqués au même endroit que le SLS pendant 48 heures à l’aide d’un patch occlusif. Les expositions au SLS et aux substances testées sont répétées 4 fois, soit 5 expositions au total, sur une période de 15 jours. Dix jours après la dernière application, le géraniol extra et l'acétate de géranyle sont appliqués aux mêmes concentrations à différents endroits sur la peau pendant 48 heures. La peau est observée pendant 48h après le retrait.
Dans les conditions de cet essai, le géraniol extra et l'acétate de géranyle ne sont pas considérés comme sensibilisants.
Cependant, le géraniol est retrouvé dans le fragrance-mix I de la batterie standard des allergènes et est considéré comme un prohaptène. Il nécessite une ou plusieurs étapes de métabolisation pour devenir un haptène après oxydation [6]. Ainsi un composé à faible potentiel sensibilisant est transformé en sensibilisant plus puissant [7].
Toxicité chronique
Aucune donnée chez l'Homme n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie.
Effets génotoxiques
Aucune donnée chez l'Homme n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie.
Effets cancérogènes
Aucune donnée chez l'Homme n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie.
Effets sur la reproduction
Aucune donnée chez l'Homme n’est disponible à la date de mise à jour de cette partie.
Cohérence des réponses biologiques chez l'Homme et l'animal