Fibres de cellulose

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [18, 19]

  Les fibres de cellulose microcristalline se déposent dans les voies respiratoires où elles peuvent persister un certain temps avant d’être éliminées dans un second temps dans les fèces. Elles ne sont pas absorbées par les autres voies d’exposition.

  Chez l'animal

  Absorption

  La cellulose microcristalline n’est pas absorbée par la peau ou la voie digestive. Au niveau des voies respiratoires, le diamètre moyen des fibres de cellulose étant important, le nombre de fibres pouvant se déposer dans le poumon profond et plus précisément dans la zone alvéolaire (fraction alvéolaire) est faible.

  Distribution

  La demi-vie de clairance pulmonaire de la fraction inhalable de fibres de cellulose est supérieure à 1000 jours chez le rat (instillation intratrachéale de 2 mg de fibres, 4,2 µm de long et diamètre 0,87 µm) : ces fibres sont plus biopersistantes que des fibres céramiques [20]. En effet, un an après l'administration, les fibres de cellulose s'étaient divisées et les auteurs n'avaient pas constaté leur dissolution.

  Cette biopersistance très élevée a été critiquée sur la base d'une dose excessive en fibres alvéolaires induisant un phénomène de surcharge pulmonaire diminuant la clairance normale des fibres inhalées et posant des problèmes en termes de transposition des résultats à l'Homme [21 à 23]. Il a été cependant admis que ces fibres pouvaient se diviser en fibrilles, mais ce phénomène a été considéré comme très limité.

  Aucune fibre de cellulose n’est décelée dans le tissu lymphoïde et les organes (foie, poumon, rate et cerveau) de rat, suite à l’administration par gavage de 5000 mg/kg (diamètre de 6 µm, pendant 90 jours) [18].

  Excrétion

  Chez l’Homme comme chez l’animal, la totalité des fibres ingérées est excrétée dans les fèces.

  Mode d'actions

  L'expertise collective réalisée par l'INSERM sur les « Effets sur la santé des fibres de substitution à l'amiante » (1999) [1] signalait essentiellement le caractère pro-inflammatoire des fibres de cellulose et évoquait une étude qui avait relevé une augmentation du nombre de tumeurs non statistiquement significative après injection intrapéritonéale [24]. Peu de travaux expérimentaux ont été réalisés depuis. Ils confirment que les fibres de cellulose ne peuvent être considérées comme inertes du point de vue de leurs effets potentiels sur le système pulmonaire, mais leur nocivité semble cependant réduite en particulier du fait de leur grande taille et de la très faible part de fibres respirables dans l'aérosol [25]. Les fibres alvéolaires de cellulose peuvent provoquer chez l'animal des réactions pulmonaires : fibrose et granulomes. Elles semblent capables de se diviser en fibres plus fines qui contribuent à accroître leur biopersistance.

  Elles induisent la production d'espèces réactives de l'oxygène. L'injection intrapéritonéale à forte dose montre une tumorigénicité, mais très inférieure à celle de la crocidolite (forme d'amiante). Cet effet tumorigène n'est observé qu'au cours d'études conduites par des voies non extrapolables à l'Homme ; seule une étude à long terme par inhalation de fibres alvéolaires permettrait de confirmer ou non cet effet.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité expérimentale

  Les fibres de cellulose ont donné lieu à très peu d'études expérimentales malgré des applications diverses et variées. Une fibrose pulmonaire est induite par l’instillation intratrachéale de fortes concentrations de cellulose. Un effet tumorigène est observé lors d’études réalisées par des voies non extrapolables à l’Homme ; seule une étude à long terme par inhalation de fibres alvéolaires permettrait de confirmer ou non cet effet. Aucun effet sur la reproduction n’a été mis en évidence dans les quelques études disponibles.

  Toxicité aiguë

  L'équipe de Tatrai a conduit plusieurs études de toxicité respiratoire chez le rat mâle, par instillation intratrachéale de 15 mg de produit. Il est à noter qu'une telle dose entraîne vraisemblablement une surcharge pulmonaire et excède les capacités normales d'épuration des poumons.

  Dans la première, ils ont administré 15 mg de poussière de paprika (constituée de cellulose à environ 20 %) ou de la poudre de cellulose (5 rats par groupe). Selon les auteurs, les deux traitements ont conduit à des effets de sévérité comparable. Un extrait, sans fibre, de poussière de paprika n'ayant entraîné aucun effet histologique, les auteurs ont conclu que les effets dus à la poussière de paprika pouvaient, au moins en partie, être attribués aux fibres de cellulose [26].

  La même équipe a administré selon le même protocole 15 mg de poussière de bois de pin, 15 mg de poudre de cellulose pure ou 15 mg d'extrait global de poussière de bois de pin exempt de fibre. Ils ont observé des effets pulmonaires similaires dans les deux premiers cas (alvéolobronchiolite fibrosante), pas dans le troisième [27].

  Ces travaux ont été prolongés par l’étude des effets d'une instillation intratrachéale unique de cellulose (15 mg/animal) tamisée, puis traitée pour recueillir la fraction la plus fine. Une alvéolite granulomateuse fibrosante a été mise en évidence, accompagnée d'un accroissement de la production d'immunoglobulines A (IgA) dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire. La fibrose progressait modérément dans le temps [28].

  Après injection de 15 mg de cellulose par voie intratrachéale chez le rat, un œdème interstitiel et des signes d'inflammation ont été relevés dès le premier jour. Par la suite et jusqu'à 7 jours, la réaction inflammatoire persistait dans les alvéoles et les bronches ainsi que dans le parenchyme. Le suivi histologique à 1 mois a mis en évidence une bronchioalvéolite fibreuse [29].

  Au cours d'une étude expérimentale de type aiguë réalisée par le National Toxicology Program [30], la fraction respirable (fibres et particules) d'un échantillon de cellulose pour isolation a été administrée par instillation intratrachéale à des rats mâles F344. La dose était de 5 mg/kg de poids corporel (p.c.), choisie sur la base des résultats d'une pré-étude pour une légère réponse inflammatoire. Les rats ont été suivis durant 28 jours. Le protocole était complété par deux groupes témoins : un groupe témoin « particules » recevant du dioxyde de titane (TiO₂) et un groupe témoin « véhicule » recevant du tampon phosphate. Les liquides de lavage broncho-alvéolaires (LLBA) ont été analysés 1, 3, 7, 14 et 28 jours après l'instillation ; une analyse histopathologique des poumons a été réalisée aux 14^e et 28^e jours après le traitement. Les auteurs ont observé dans le LLBA que la cellulose pour isolation provoquait un afflux de cellules inflammatoires plus important que le TiO₂ ainsi qu'une augmentation du taux de protéines et concluaient à une réaction inflammatoire légère. Ces variations n'étaient plus significatives au 14^e jour.

  L'analyse histologique au 28^e jour a montré que, contrairement au TiO₂, la cellulose pour isolation provoquait une légère augmentation des fibrilles de collagène associée avec des nodules granulomateux. Au total, ces résultats montraient une toxicité pulmonaire minimale.

   

  • Irritation, sensibilisation

  La poudre de cellulose Cellulon™, qui présente de fortes similitudes avec la cellulose microcristalline, n'a pas montré d'effet irritant sur l'œil et la peau du lapin [31].

  Concernant la sensibilisation cutanée, une étude réalisée chez le cochon d’Inde a donné un résultat négatif avec une fibre de cellulose microcristalline commerciale (test de Buehler) [18].

  Toxicité subchronique, chronique

  Chez le hamster, des poussières de cellulose pure stérilisée (0,75 mg/100 g pc, 2 fois/semaine, pendant 6 semaines) ont été instillées par voie intratrachéale dans les poumons de hamsters. L’objectif de cette étude était de vérifier si la poussière de cellulose, utilisée comme contrôle lors d'expériences rapportées par d'autres, était réellement assimilable à une poussière inerte. Une fibrose est apparue avec cette forte charge pulmonaire (au total, environ 3 mg/g de poumon). Les animaux ainsi traités présentaient une compliance réduite (estimée entre 60 et 70 % de la capacité pulmonaire totale), des granulomes (présence de fibres de cellulose) et un épaississement parenchymateux (tous éléments révélateurs d'une fibrose histologiquement apparente) [32].

  La toxicité d’une cellulose commerciale, utilisée pour l'isolation dans le bâtiment, a été évaluée chez le rat après broyage partiel pour parvenir à une fraction d'environ 35 à 40 % de particules alvéolaires [33]. Des rats Wistar ont été exposés à 100, 500 et 2 000 mg/m³, 6 heures/jour, 5 jours/semaine, pour un total de 21 expositions. Des pathologies pulmonaires doses dépendantes ont été observées : infiltrations macrophagiques de l'interstitium, zones avec alvéolite et hyperplasie épithéliale, granulomes avec dépôts de collagène dans l'interstitium péribronchiolaire à la plus forte concentration.

  Warheit et al. [34] ont exposé des rats à un aérosol de fibres de cellulose 6 heures/jour, 5 jours/semaine pendant 2 semaines, à deux concentrations cibles : 300 et 575 fibres/mL de longueur moyenne comprise entre 10 et 13 μm. Pour le groupe le plus exposé, la clairance des fibres était modérée à lente avec une valeur d'environ 50 % de la charge pulmonaire initiale après 3 mois. Les fibres ont produit une inflammation pulmonaire modérée et transitoire qui revenait aux valeurs des rats témoins 10 jours après la fin de l'exposition.

  L'étude de Cullen et al. [35] avait pour objectif de tester les effets inflammatoires d'un échantillon de fibres de cellulose dans deux modèles animaux : d'une part, chez la souris, par injection intrapéritonéale (IP) et d'autre part, chez le rat, par inhalation. L'expérimentation chez la souris comprenait l'injection IP de fibres de cellulose ou de fibres de crocidolite, ces dernières étant les témoins positifs. Les doses, de 10⁴ à 10⁸ fibres, ont provoqué dans la cavité intrapéritonéale un recrutement marqué de cellules inflammatoires présentant un pic 24 heures après l'injection. La crocidolite était beaucoup plus active que la cellulose pour une même dose exprimée en nombre de fibres.

  L'expérimentation par inhalation consistait à exposer des rats à un aérosol de fibres alvéolaires de cellulose 5 jours/semaine pendant 3 semaines à une concentration de 1 000 fibres/mL. L'inhalation a induit une réponse pulmonaire inflammatoire précoce, mise en évidence par le lavage broncho-alvéolaire, avec un pic 24 heures après le début de l'inhalation, qui ensuite déclinait progressivement en dépit d'une exposition poursuivie pendant 13 jours. Les résultats de ces expérimentations ont conduit les auteurs à conclure que la cellulose était moins inflammatoire que la crocidolite.

  Il n'y a pas de donnée de toxicité chronique publiée chez l'animal, à notre connaissance.

  Effets génotoxiques [19]

  • In vitro

  L’Avicel® (composée de 85 % de cellulose microcristalline et de 15 % de gomme de guar) ne produit pas d'effet génotoxique dans plusieurs systèmes expérimentaux :

  • test d’Ames sur S. typhimurium et E. coli (avec et sans activation métabolique) ;
  • test de mutation génique sur cellules de lymphome de souris (avec activation métabolique) ;
  • test de synthèse non programmée d’ADN sur hépatocytes de rats.

   

  • In vivo

  De même, l’Avicel® n’augmente pas le nombre de micronoyaux chez des souris exposées à 5000 mg/kg pc en mélange dans la nourriture, pendant 10 heures.    

  Effets cancérogènes

  Aucune étude de cancérogenèse long terme par inhalation n'est publiée.

  Des cancers se sont développés dans la cavité abdominale de rats ayant reçu 20 mg de cellulose par voie intrapéritonéale (la dimension des fibres n'était pas précisée). Néanmoins, l'incidence de ces cancers n'était pas significativement différente des témoins [24].

  Des fibres respirables de cellulose pure ont été injectées par voie intrapéritonéale chez le rat. Les doses totales administrées étaient de 10⁶, 10⁷, 10⁸ et 10⁹ fibres OMS (fibre susceptible d’être inhalée, telle que définie par l’Organisation Mondiale de la Santé, avec longueur L > 5 µm, diamètre D < 3 µm et rapport L/D > 3) de longueur supérieure à 5 μm en 3 injections séparées d'une semaine (10⁹ fibres injectées correspondent à 115 mg). Les résultats de cette étude ont montré que des hautes concentrations de fibres de cellulose sont capables de produire des tumeurs lorsqu'elles sont injectées par cette voie. Deux mésothéliomes ont été observés pour les concentrations 10⁷ et 10⁸ fibres (1 par groupe de dose), mais étant donné la survenue de mésothéliomes spontanés dans cette souche de rats, les auteurs n'étaient pas certains qu'ils étaient en relation avec le traitement. La dose la plus forte en fibres de cellulose (10⁹ fibres) a induit des sarcomes locaux (plutôt que des mésothéliomes) chez 9 animaux sur 50. Par comparaison, la même dose en fibres de crocidolite (10⁹ fibres) a engendré des mésothéliomes chez 22 animaux sur 26 (21/26 à 10⁸ fibres, 14/50 à 10⁷ fibres, 4/50 à 10⁶ fibres) [36].

  Effets sur la reproduction

  • Fertilité

  En 1972, la US-FDA a conclu que la cellulose n'induisait pas d'effets toxiques pour la reproduction et le développement, sur la base des résultats d'une étude d'administration par voie orale sur 3 générations chez le rat (30 % dans l'alimentation équivalent à 15000 mg/kg pc/j) [37].

   

  • Développement

  Des rats ont été exposés à des fibres de cellulose (Avicel® RCN-15, 85 % de cellulose microcristalline et 15 % de gomme guar, taille moyenne des particules 21 µm) mélangée à la nourriture (0 – 2091 ou 4490 mg/kg pc/j), du 6^e au 15^e de gestation. Aucune toxicité maternelle ni effet sur le développement n’ont été rapportés. Cette absence d’effet a aussi été observée dans les mêmes conditions expérimentales, avec un autre type de cellulose (Avicel® CL-611, 85 % de cellulose microcristalline et 15 % de méthyl-carboxy-sodium-cellulose)[19].

• Toxicité sur l’Homme

  Les données sur la toxicité des fibres de cellulose chez l’Homme sont peu nombreuses et il existe souvent des limites à l’interprétation des données disponibles (puissance et caractérisation des expositions insuffisantes, coexposition, facteurs de confusion). En milieu professionnel (fabrication de papier, isolation), des symptômes d’irritation (des yeux et des voies respiratoires supérieures), des atteintes respiratoires (altération de la fonction respiratoire, bronchite, asthme) ainsi que quelques cas d’allergies cutanées ont été décrits chez des travailleurs exposés à des poussières contenant des fibres de cellulose. Les données identifiées à la date de mise à jour de cette partie ne permettent pas de conclure quant à la cancérogénicité des fibres de cellulose chez l’Homme. Aucune donnée sur la génotixicité ou la reprotoxicité n'est disponible chez l'Homme à la date de mise à jour de cette partie.

  Toxicité aiguë [30, 38, 39]

  Dans une étude américaine réalisée auprès de 23 travailleurs appli­quant des matériaux d'isolation à base de fibres de cellu­lose, les symptômes rapportés dans un questionnaire médical remis aux travailleurs avant, pendant et après chaque poste de travail comprenaient : toux, respi­ration sifflante, signes d'irritation du nez, de la gorge et des yeux. 43 % de l'effectif alléguaient au moins un symptôme au cours de l'étude.

  Quelques cas décrivent le développement de lésions granulomateuses autour de particules de cellulose dans le cadre d’expositions non professionnelles : un cas de granulomatose pulmonaire suite à l’injection intraveineuse de particules de cellulose et un cas de péritonite granulomateuse suite à une contamination de cellulose lors d’une opération chirurgicale.

  Toxicité chronique [1, 23, 30, 39-42]

  Les études, réalisées principalement dans le secteur de la fabrication de papier et l’isolation, mettent en évidence une prévalence plus élevée de signes d'irritation des yeux, des voies aériennes supérieures, de bronchite chronique, d'asthme, ainsi que des altérations de cer­tains paramètres spirométriques (diminution du volume expiratoire maximal par seconde VEMS et de la capacité vitale forcée CVF) chez des travailleurs exposés à des poussières constituées majoritairement de fibres de cellulose. Il n'existe cependant pas toujours de corrélation entre ces troubles et les niveaux d'exposition. Des cas d’allergies cutanées (eczéma de contact aux additifs, rares urticaires aux enzymes cellulolytiques) ont également été rapportés dans l’industrie du papier. Ces données ne permettent pas de dégager la responsabilité individuelle des fibres de cellulose dans la survenue de ces pathologies.

  Un cas de protéinose alvéolaire pulmonaire a été publié concernant une femme de 35 ans exposée à des poussières provenant de l'isolant du système de ventila­tion de son domicile. Les poussières contenaient des fibres de cellulose, mais également de nombreuses autres sub­stances inorganiques (silicates, talc...). Les auteurs concluaient à l'existence d'un lien entre la pathologie et l'exposition aux fibres de cellulose en raison de la mise en évidence de ces mêmes fibres à l'examen microscopique du tissu pulmonaire après biopsie transbronchique et du fait de l'amélioration de la symptomatologie à l'arrêt de l'exposition. Le niveau d'exposition de la patiente n'était pas connu.

  Effets génotoxiques

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.

  Effets cancérogènes [1, 30, 43]

  Les données disponibles ne permettent pas de conclure sur la cancérogénicité chez l’Homme notamment du fait de la rareté et du manque de puissance des études disponibles.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.

• Cohérence des réponses biologiques chez l'Homme et l'animal